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Síndrome do X-Frágil

03/05/2015

 O diferencial do teste molecular

    A síndrome do X-Frágil é considereda a causa mais frequente de retardo mental hereditário e é responsável,   aproximadamente, por 30% dos casos  de retardo mental ligado ao X. Ocorre em cerca de 1:4.000 homens nascidos vivos e 1:6.000 mulheres. Além disso, aproximadamente 1 em cada 259 mulheres e 1 em cada 813 homens são portadores, e, portanto, podem transmitir a síndrome para os filhos. O espectro de anomalias é amplo e inclui retardo mental níveis variáveis, distúrbio de comportamento e dismorfismos como: orelhas proeminentes, facies alongadas, prognatismo, hiperextensibilidade articular e macrorquidismo (testículos grandes) na adolescência. 

    O nome da síndrome deve-se à observação da formação de um sítio frágil na porção terminal do  cromossomo X (posição Xq27.3) em exames de citogenética que utilizam meios de cultura deficientes em ácido fólico. A inspeção de metáfases à procura desses sítios foi a metodologia utilizada durante muitos anos para o diagnóstico da síndrome do X-Frágil. Entretanto, esses exame tem sido substituído progressivamente pelo estudo molecular que apresenta maior sensibilidade e  melhor relação custo-benefício.

    Em 1991, o gene FMR1 foi descoberto e sua relação com síndrome do X-Frágil foi estabelecida. Próximo ao promotor desse gene ocorre uma região de repetição do trinucleotídeo CGG que, quando sofre expansão (aumento do númuero de repetições), fica sujeita à metilação, que é um sinal de silenciamento, inativando o gene.

    Pessoas normais possuem até 50 repetições do  trinucleotídeo CGG. Expansões entre 50 e 200 repetições são chamadas pré-mutações e os portadores dessa condição podem ser assintomáticos ou, mais raramente,  apresentar dificuldades na aprendizagem. As mulheres com a pré-mutação podem apresentar falência ovariana prematura, e os homens a síndrome da ataxia/tremor associada ao X-Frágil (FXTAS). O mais importante, contudo, é que alelos com a pré-mutação, devido à instabilidade, podem passar à mutação completa, a partir da mãe, para a geração seguinte. A mutação completa (acima de 200 repetições) é a principal causa da síndrome do X-Frágil.

    O diagnóstico moleclar dessas expansões é realizado por meio de vários tipos de PCR (Reação em Cadeia da Polimerase), mas a união do Ms-PCR(Reação em à metilação) e  do mTP-PCR (Triplet- primed PCR) apresenta-se hoje como o método mais eficiente. Esse método identifica o número de repetições presentes na região promotora do gene FMR1 de alelos normais e pré-mutados. Em caso de mutação completa, um perfil diferenciado indica sua presença. Além disso, por ser uma técnica de PCR sensível à metilação, o teste avalia a presença ou não de metilação, que é um fator decisivo na patogênese da doença.

    As principais indicações para fazer a pesquisa molecular da síndrome do X-Frágil são: indivíduos de ambos os sexos com retardo mental, principalmente se existirem outros casos na família; história familiar de X-Frágil e pacientes que  têm resultado positivo do teste citogenético para X-Frágil.

    O exame é realizado por PCR, utilizando-se DNA extraído de células do sangue colhido em EDTA, sendo  necessário, no mínimo, 4ml de sangue para o estudo. O material deverá ser mantido em temperatura ambiente, jejum não é obrigatório e deverá ser enviado até 7 dias.

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