exame-aracatuba.com.br :: ano 1 - número 2- Outubro de 2006 - AVALIAÇÃO
 

 

O T4 Livre,e o Seu papel Complementar ao TSH de Terceira Geração para Avaliação do estado da Tireóide

INTRODUÇÃO
A estratégia amplamente adotada centralizada em testes de TSH, para o diagnóstico diferencial e gerenciamento do hipo e hipertireoidismo como recomendado pela Academia Nacional de Bioquímica Clínica (NACB) e Padrões de Práticas Laboratoriais (SOLP), na monografia “Suporte Laboratorial para o Diagnóstico e Monitoramento de Doenças Tireoideanas”, chama atenção para o uso complementar ao TSH pelo T4 livre ou T4 total (1, 2). Certas considerações e controvérsias, entretanto, cercam a escolha de ambos os ensaios TSH e T4 livre.
O quanto o ensaio de TSH distingue entre níveis de TSH anormalmente baixo (suprimido) e normal (eutireoideano) é a maior questão a respeito deste ensaio. Estudos têm confirmado que os ensaios de TSH de Terceira Geração são claramente superiores com relação a este assunto (3). Os ensaios de terceira geração consistentemente identificam corretamente os níveis suprimidos de TSH, virtualmente sem nenhuma sobreposição com a faixa eutireoideana. Em contraste, a distribuição dos resultados obtidos com ensaios menos sensíveis e precisos de segunda geração sobrepõem-se às respectivas faixas eutireoideanas.
O ensaio de TSH Terceira Geração IMMULITE entretanto, serve como uma ferramenta poderosa na estratégia centralizada no TSH.
Os aspectos relacionados ao T4 livre são um pouco mais complexos. Controvérsias têm levado em consideração a hipótese do hormônio livre e mensuração do T4 livre (4, 5). As limitações das metodologias de T4 livre têm sido foco de muitos estudos durante a última década. Estes estudos têm geralmente contestado estes ensaios com tipos não usuais e artificiais de espécimens (6, 12), e com espécimens obtidos de pacientes severamente doentes e hospitalizados (13, 14). Descobertas demonstraram que não existe um ensaio de T4 livre perfeito, todas as metodologias mostraram algum grau de “fraqueza”. Todavia, a diálise de equilíbrio direto tornou-se sobre este aspecto, o “padrão de referência” (15, 16).
Desde seu desenvolvimento há quinze anos atrás, o ensaio T4 livre Coat-a-Count da DPC, foi otimizado duas vezes: a primeira vez, para corrigir a susceptibilidade dos resultados do ensaio à variação no conteúdo de albumina e na segunda vez, para eliminar o “efeito TBG”. Subseqüentemente, investigadores não encontraram nenhuma evidência da albumina ou dos efeitos da proteína ligadora de tireoglobulina quando este ensaio foi avaliado em um estudo longitudinal da função tireoideana durante a gravidez (20). Ganhou-se conhecimento com o ensaio Coat-a-Count que foi mais tarde aplicado ao desenvolvimento do ensaio análogo de T4 livre IMMULITE.
O potencial de interferência das proteínas ligadoras de T4 anormais geralmente é reconhecido. Os ensaios de T4 livre podem ser susceptíveis à interferência de auto-anticorpos anti-T4 (7), e pela albumina anormal com afinidade muito alta pelo T4, que é significativamente elevada na condição referida como hipertiroxinemia desalbuminêmica familiar (FDH) (9). A seção de limitações do ensaio T4 livre IMMULITE na bula, reconhece a possibilidade deste tipo de interferência. Seu significado, entretanto, deve ser julgado pela freqüência com que estas proteínas anormais aparecem nas populações alvo. Auto-anticorpos anti-T4 foram relatados por interferirem com o ensaio análogo de T4 livre em 1 a cada 2.460 indivíduos; a incidência de FDH é de aproximadamente 1 a cada 10.000 (21). Ainda mais, na estratégia de testar primeiro o TSH, o T4 livre não é determinado se os níveis de TSH estão dentro da faixa eutireoideana (1), como esperado na ausência de disfunção tireoideana, isto poderá diminuir a incidência de dilemas diagnósticos resultantes da discordância entre os resultados de TSH e T4 livre.
Estudos anteriores, com foco nas limitações dos ensaios de T4 livre, tendiam a ocultar a utilidade clínica geral destes ensaios, particularmente a utilidade de métodos análogos. Surpreendentemente, poucos estudos avaliaram como estes ensaios se desempenham atualmente quando utilizados numa população de pacientes representativa. O presente estudo foi conduzido para avaliar a utilidade clínica do ensaio T4 livre IMMULITE como complemento ao ensaio TSH de Terceira Geração para estimar o estado funcional da tireóide entre pacientes de ambulatório levando em conta seu estado clínico.
Os resultados de T4 livre do IMMULITE foram avaliados dentro do contexto do diagnóstico do estado da tireóide, combinando-os com os resultados do ensaio de TSH Terceira Geração IMMULITE, e resultados de T4 livre obtidos pelo kit de diálise de equilíbrio do Instituto Nichols.

POPULAÇÃO DE PACIENTES
Baseado em informações contidas nos relatórios médicos, os pacientes foram agrupados em cada uma das cinco categorias relacionadas a seguir: eutireoidismo, hipotireoidismo não tratado, hipertireodismo não tratado, hipotireoidismo sob terapia de supressão ou de reposição de hormônios da tireóide e hipertireoidismo submetidos a tratamento. A única razão para exclusão dos pacientes para este estudo foi o histórico incompleto do estado da tireóide ou dietas com tratamento relacionado à tireóide.
Este estudo não incluiu pacientes hospitalizados devido aos efeitos geralmente reconhecidos que se confundem com a doença tireoideana severa (e medicamentos associados) na interpretação dos testes de função da tireóide (1, 13).


RESULTADOS
Os resultados deste estudo estão resumidos em tabelas, divididas em duas partes para cada grupo de pacientes. A primeira parte da tabela caracteriza o grupo de pacientes por idade e sexo, associados aos valores de TSH. A segunda parte da tabela lista as faixas dos valores de referência de T4 livre para ambos os tipos de ensaio associadas aos resultados de T4 livre, e o número de resultados de T4 livre discordantes dos resultados de TSH. Isto permite que o T4 livre seja rapidamente avaliado no contexto do estado tireoideano do paciente, resultado de TSH e, para efeito de comparação, os resultados de T4 livre por diálise de equilíbrio (Instituto Nichols).


PACIENTES EUTIREOIDEANOS
Os resultados do ensaio T4 livre Nichols são consistentemente mais altos que os resultados apresentados pelo IMMULITE (tabela 1). Esta diferença também é aparente nas tabelas a seguir, para os outros grupos de pacientes. Ainda mais, este desvio relativo também aparece nos resultados relatados aos programas de testes de proficiência. A média nos`relatórios de T4 livre Nichols tendem a ser 50% mais altos que os valores das médias correspondentes de todos os métodos. Todavia, com exceção de um único resultado do IMMULITE, que está dentro de 10% ao limite inferior eutireroideano, ambos os conjuntos de resultados de T4 livre são consistentes com o estado tireoideano desta população de pacientes.

Tabela 1 - Pacientes Eutireoideanos.

Perfil dos pacientes ( n=57)
Sexo
n
Idade
Faixa
Média
TSH (mIU/ml)
Faixa
Média

Mulheres

Homens

41

16

16-81

20-70

41

44

0.39 - 2.69

0.38 - 2.58

1.33

1.34


Resumo dos resultados de T4 Livre (ng/ml)
Ensaio
Faixa de Referência Eutireoideana*
Observado Média
Faixa
Número de discordantes de TSH

IMMULITE

Nichols Dial.

0.8 - 1.9

0.8 - 2.7

1.10

1.63

0.74 - 1.6

0.97 - 2.53

1#

0

#FT4 = 0.74
* Faixa de referência citada nas bulas dos kits.

 

PACIENTES HIPOTIREOIDEANOS NÃO TRATADOS
A monografia NACB SOLP recomenda o TSH como sendo o teste inicial para o diagnóstico diferencial de hipotireoidismo (1, 2). Um resultado normal de TSH essencialmente descarta a possibilidade de hipotireoidismo e testes adicionais são desnecessários, um resultado elevado é diagnóstico de hipotireoidismo primário. Com exceção de dois resultados de diálise de equilíbrio, todos resultados de T4 livre (tabela 2) são anormalmente baixos, o que é coincidente com o estado hipotireoideano destes pacientes.

Tabela 2 - Pacientes hipotireoideanos sem tratamento.

Perfil dos pacientes ( n=23)
Sexo
n
Idade
Faixa
Média
TSH (mIU/ml)
Faixa
Média

Mulheres

Homens

19

4

19-86

45-76

48

58

14-178

18-105

75

64


Resumo dos resultados de T4 Livre (ng/ml)
Ensaio
Faixa de Referência Eutireoideana*
Observado Média
Faixa
Número de discordantes de TSH

IMMULITE

Nichols Dial.

0.8 - 1.9

0.8 - 2.7

0.28

0.35

0.20 - 0.60

0.13 - 0.98

0

2#

#FT4 = 0.98; 0.94
* Faixa de referência citada nas bulas dos kits.

 

PACIENTES COM HIPERTIREOIDISMO SEM TRATAMENTO
Em pacientes com suspeita clínica de hipertireoidismo, a SOLP recomenda mensurações de TSH no soro com um ensaio que demonstra sensibilidade funcional <0,1 mIU/ml (1). O ensaio TSH Terceira Geração IMMULITE tem sensibilidade funcional de 0,01 mIU/ml aproximadamente e um limite de detecção analítico de 0,002 mIU/ml, aproximadamente.
Todos estes pacientes hipertireoideanos sem tratamento têm níveis de concentração muito baixos de TSH associados ao hipertireoidismo (Tabela 3). Com exceção de um resultado por diálise de equilíbrio perto do limite superior eutireoideano, todos os resultados de T4 livre foram anormalmente elevados, o que condiz com o estado hipertireoideano destes pacientes.

Tabela 3 - Pacientes hipertireoideanos sem tratamento.

Perfil dos pacientes ( n=13)
Sexo
n
Idade
Faixa
Média
TSH (mIU/ml)
Faixa
Média

Mulheres

Homens

11

2

30-86

53-62

56

-

0.002 - 0.017

0.002 - 0.003

0.006

-


Resumo dos resultados de T4 Livre (ng/ml)
Ensaio
Faixa de Referência Eutireoideana*
Observado Média
Faixa
Número de discordantes de TSH

IMMULITE

Nichols Dial.

0.8 - 1.9

0.8 - 2.7

3.50

5.71

2.2 - 0.60

2.5 - 9.7

0

1#

#FT4 = 2.5
* Faixa de referência citada nas bulas dos kits.

 

PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO TRATADOS
Este grupo é constituído por pacientes com hipotireoidismo adquirido e pós-ablação tireoidena sob terapia de reposição ou de supressão. A SOLP recomenda a utilização de concentrações de TSH no soro para monitoração do tratamento do hipotireoidismo primário. Entretanto, o documento chama atenção para: Ao iniciar o tratamento, ou após a última mudança de dose, geralmente leva 4 a 8 semanas para que o TSH sérico alcance valores do novo estado como dose oral dada de T4 (1).
A incidência muito alta de resultados de TSH discordantes com o T4 livre análogo (n = 14) e por diálise de equilíbrio (n = 17) mostra o potencial dilema diagnóstico (Tabela 4). Geralmente, os resultados de T4 livre mais precisamente refletem o estado tireometabólico durante a fase aguda de ajuste da dosagem, em terapias de reposição ou de supressão.

Tabela 4 - Pacientes hipotireoideanos sob terapia de reposição ou supressão.

Perfil dos pacientes ( n=68)
Sexo
n
Idade
Faixa
Média
TSH (mIU/ml)
Faixa
Média

Mulheres

Homens

59

9

22-89

43-81

59

60

0.002 - 139

0.002 - 18

2.23

0.88


Resumo dos resultados de T4 Livre (ng/ml)
Ensaio
Faixa de Referência Eutireoideana*
Observado Média
Faixa
Número de discordantes de TSH

IMMULITE

Nichols Dial.

0.8 - 1.9

0.8 - 2.7

1.42

2.00

0.36 - 4.1

0.49 - 5.3

14

17

* Faixa de referência citada nas bulas dos kits.

A aparente discordância entre os resultados de T4 livre (Tabela 5) é geralmente explicada pelo alto desvio relativo do ensaio da Nichols. Este desvio reflete-se no limite superior do estado eutireoideano de 2,7 ng/dl, quando comparado com o limite superior de 1,9 ng/dl para o ensaio de T4 livre IMMULITE e de 1,8 ng/dl, citado virtualmente para todos os outros ensaios de T4 livre. Esta combinação de altos desvios com idênticos limites eutireoideanos inferiores, entretanto é como se levasse ao aumento da incidência da discordância, com alguns resultados de IMMULITE caindo do lado baixo e coincidindo com os resultados do Nichols do lado alto do limite inferior do estado eutireoideano. Ainda mais, fatores não identificados parecem estar envolvidos nas extraordinariamente grandes diferenças entre os resultados de T4 livre para as amostras 6 e 9.
Os resultados elevados de TSH para as amostras 1, 2, 3, 4 e 8 sugerem que o T4 livre está superestimado pelo ensaio da Nichols. Similarmente, os valores anormalmente elevados do T4 livre da Nichols para a amostra 9 também parece superestimado, dado o resultado de TSH eutireoideano.

Tabela 5 - Discordância entre resultados de T4 Livre de pacientes hipotireoideanos.

T4 Livre ng/dl

TSH (mIU/ml)

Amostra

IMMULITE

Diálise de Equi. Nichols

1
2
3
4
5
6
7
8
9
0,59
0,61
0,69
0,71
0,72
0,72
0,74
0,75
1,6
1,0
1,2
1,0
1,2
1,0
2,3
1,2
0,89
2,9
35
62
21
22
2,1
1,2
2,6
21
2,6

 

PACIENTES HIPERTIREOIDEANOS SOB TRATAMENTO
O T4 livre é o indicador mais adequado do estado tireometabólico da tiróide do que o TSH em pacientes sendo tratados para hipertireoidismo, antes de chegar ao equilíbrio fisiológico (1). Desde que os níveis de tiroxina tenham sido estabilizados, o TSH pode precisar de 3 meses ou mais para estabilizar. O estudo presente incluiu amostras de sete pacientes sob tratamento para hipertireoidismo (Tabela 6).

Tabela 6 - Pacientes hipertireoideanos sob tratamento.

Perfil dos pacientes (n=7)
Perfil dos pacientes (n=68)
Sexo
n
Idade
Faixa
Média
TSH (mIU/ml)
Faixa
Média

Mulheres

Homens

6

1

22-87

70

42

-

0.002 - 1.16

0.004

0.009

-


Resumo dos resultados de T4 Livre (ng/ml)
Ensaio
Faixa de Referência Eutireoideana*
Observado Média
Faixa
Número de discordantes de TSH

IMMULITE

Nichols Dial.

0.8 - 1.9

0.8 - 2.7

1.37

2.49

0.42 - 2.2

0.53 - 4.0

5

1

* Faixa de referência citada nas bulas dos kits.

Os resultados de T4 livre IMMULITE são discordantes do TSH em cinco amostras. Os resultados IMMULITE para quatro destas amostras parecem ser discordantes quando comparados ao resultado Nichols (Tabela 7). A amostra 4 tem um TSH e um T4 livre Nichols eutireóide, com um resultado IMMULITE um pouco baixo (dentro de 10%) do limite eutireoideano inferior. Três amostras (1, 2, 3) têm resultados de T4 livre IMMULITE no limite eutireoideano superior. Todas as três têm TSH suprimido e resultado T4 livre Nichols anormalmente elevado. Entretanto, as amostras 1 e 3 contêm níveis detectáveis de TSH (> 0,002 mUI/ml). Isto parece ser discordante com os níveis de T4livre Nichols anormalmente elevados, sugerindo que tais valores estão superestimados.

Tabela 7 - Discordância na comparação de resultados de T4 livre entre pacientes hipertireoideanos tratados.

T4 Livre ng/dl

TSH (mIU/ml)

Amostra

IMMULITE

Diálise de Equi. Nichols

1
2
3
4
1,9
1,8
1,7
0,72
3,3
3,2
3,5
1,6
0,005
0,002
0,006
1,16

 

CONCLUSÕES
Ambos os conjuntos de resultados de T4 livre tendem a ser concordantes em relação ao TSH de pacientes hipo, hiper e eutireoideanos. Como esperado entre os pacientes sob regimes de tratamento da tireóide, ambos os conjuntos de resultados de T4 livre exibiram alta freqüência de discordância com resultados comparáveis de TSH. O ensaio diálise de equilíbrio da Nichols, tecnicamente exigente e trabalhoso, exibe tendência para o alto, e os dados resumidos nas tabelas 5 e 7 sugerem que podem estar superestimados em alguns pacientes sob terapia.
Em uma estratégia centralizada no TSH, o analisador IMMULITE, combinando os ensaio TSH Terceira Geração e T4 livre, constituise uma ferramenta laboratorial poderosa, totalmente automatizada, para o diagnóstico diferencial e gerenciamento das doenças da Tireóide na população de pacientes de ambulatório. Quando usado com uma clara compreensão de suas limitações, o ensaio análogo T4 livre IMMULITE é clinicamente útil para estabelecimento da função da tireóide e monitoramento de pacientes em terapia.

 

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